Análisis de la relación entre genotipo y fenotipo en la encefalopatía epiléptica infantil STXBP1 [Reseña]

Autores: I Trigo-Pérez y FJ Esteban. Universidad de Jaén

Recientemente ha sido defendido, en el Máster “Biomedicina y Biotecnología” de la Universidad de Jaén, el Trabajo de Fin de Máster “Análisis de la relación entre genotipo y fenotipo en la encefalopatía epiléptica infantil STXBP1”, en el que se ha llevado a cabo el estudio de asociación entre las mutaciones detectadas en el gen STXBP1 y las manifestaciones clínicas de los pacientes que padecen este síndrome, todo ello mediante un abordaje desde la perspectiva de la Biomedicina de Sistemas.

Con este fin, construimos una red de interacción gen STXBP1/enfermedad, en la que se reflejan 18 desórdenes asociados a este gen. En cuanto a las posibles relaciones entre las variantes genéticas de STXBP1/enfermedad la red derivada indicó la interacción de 36 variantes con 11 manifestaciones clínicas diferentes.

Por otro lado, y con la intención de extraer toda la información mutacional posible acerca del gen STXBP1, el análisis exhaustivo que realizamos puso de manifiesto la existencia de 416 variantes génicas. Concretamente, las variantes que aparecen con mayor frecuencia son: variante de un solo nucleótido (350); missense (113); intrónicas (104); y sinónimas (63). Los significados clínicos más frecuentes que se asocian a las variantes son: “aparentemente benigno” (139); “patogénico” (118); y “no certero” (88). Sin embargo, llama la atención de estos datos que el fenotipo más frecuente es el “no especificado” (319). Es decir, no se encuentra relación específica entre un fenotipo, o característica clínica, y una variante del gen. Esto nos lleva a pensar que pueden existir otros procesos que están ejerciendo un importante papel en la patología, y que aún no se conocen.

Para completar toda esta información nos hicimos la siguiente pregunta: ¿Se encuentra el gen mutado en la población normal? La respuesta es sí. Se pueden encontrar variantes de tipo “sinónima” o “missense” en la población sana, pero se ha de destacar que la frecuencia en la que aparecen es muy baja. Sin embargo, las variantes que dan lugar a una mutación que deriva en una pérdida de función del gen no aparecen en población sana.

En este trabajo también quisimos profundizar en el conocimiento de las distintas encefalopatías epilépticas infantiles tempranas (EIEE) y sus genes asociados, encontrando 84 tipos distintos de EIEE. Tras un análisis de enriquecimiento funcional, obtuvimos los principales fenotipos asociados y, como era de esperar, los más frecuentes fueron la encefalopatía epiléptica y la encefalopatía sin epilepsia, pero también encontramos hipsarritmia, mielinización anormal, atrofia cerebral y regresión del desarrollo, entre otras.

Puesto que en los pacientes con síndrome STXBP1 aparecen enfermedades comórbidas (otros trastornos que tienen lugar al mismo tiempo), estudiamos prevalencia de la comorbilidad en STXBP1, detectando que la prevalencia de los mismos no es mayor que la observada en niños que no padecen el síndrome STXBP1.

Además de la prevalencia, también obtuvimos los genes asociados a dichas enfermedades comórbidas. Con ellos hicimos un análisis para conocer la relación genética de las distintas comorbilidades, obteniendo 11 grupos de enfermedades relacionadas. Cabe destacar que en solo 5 de esos grupos existían genes comunes entre las patologías. El estudio de enriquecimiento funcional indicó que este tipo de encefalopatía epiléptica infantil temprana es un trastorno complejo y variable, ya que no solo se ven afectados procesos y funciones biológicas relacionadas con el sistema nervioso, sino que también están implicados procesos y funciones que pertenecen a otros sistemas (hiperventilación, hipertiroidismo, microcardiopatía dilatada y regulación de la respuesta inflamatoria, entre otros), todos ellos interaccionando de modo complejo y que están siendo objeto de un estudio más profundo en nuestro grupo.

Como conclusión, podemos decir que existe una amplia variabilidad genotípica y fenotípica entre los pacientes con el síndrome STXBP1 lo que hace que, aun siendo una enfermedad producida por la alteración de un solo gen, su estudio deba abordarse considerando a la misma como una alteración de elevada complejidad clínica y molecular. Así pues, podemos decir que es un difícil y apasionante reto tratar de encontrar las relaciones genotipo/fenotipo que nos lleven a paliar las alteraciones propias de cada individuo y, con ello, mejorar su calidad de vida.

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